5月4日 ，CDE官网显示 ，信达生物的KRAS G12C抑制剂GFH925拟纳入突破性疗法 ，用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者 。此前 ，GFH925也曾被纳入突破性疗法 ，拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。
果真资料显示 ，GFH925由W88优德官网医药自主研发 ，2021年9月 ，信达生物与W88优德官网医药达玉成球独家授权协议 ，获得GFH925在中国的开发和商业化权利 ，并拥有全球开发和商业化权益的选择权 。值得注意的是 ，中国目前尚无KRAS抑制剂获批上市 ，信达生物的GFH925有望攻击海内首款 。
“不可成药”靶点终成历史
据了解 ，KRAS基因的功效是卖力细胞生长、剖析、增殖和生存的调控 。KRAS突变后导致不受控制的细胞生长和肿瘤的爆发 。而KRAS又是实体瘤中最常见的癌基因之一 ，约莫30%的肿瘤都保存KRAS突变 ，包括90%的胰腺癌 ，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌 。然而 ，KRAS靶向药却寥寥无几 ，KRAS一度成为无药可用的最难突变 。
GFH925作为一种口服新分子实体化合物 ，通过共价不可逆修饰KRAS G12C卵白突变体半胱氨酸残基来抑制KRAS卵白活化 ，进而阻遏下游信号传导通路 ，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞 ，最终发挥抗肿瘤效应 。
2022年12月 ，GFH925首次被CDE纳入突破性治疗品种后 ，信达开展了一项I期研究 ，旨在评估GFH925单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRAS G12C突变的晚期恶性肿瘤患者中的宁静性和有效性 。在 2023 AACR 年会上 ，GFH925更新了NSCLC受试者的疗效和宁静性数据 ，其中近 38.8% 的受试者基线保存脑转移 。研究结果显示 ，截至 2023 年 2 月 10 日 ，在 67 例NSCLC疗效可评估人群中 ，客观缓解率（ORR）为 61.2% ，疾病控制率（DCR）为 92.5% 。绝大部分缓解患者仍在连续治疗中 。
而据此前披露的结果 ，有5例晚期结直肠癌患者接受了GFH925治疗 ，其中3例患者部分缓解 ，ORR和DCR均为60% 。
凭据弗若斯特沙利文统计 ，全球KRAS G12C突变的发病人数从2016年的27万人增长至2020年的30万人 ，预计于2025年增长至 34.1 万人 。而中国KRAS G12C突变癌种的发病人数也从2016年的3.8 万人增长2020年的4.3万人 ，预计于2025年将抵达5.1万人 。
有研究显示 ，在2020年美国新确诊癌症患者中 ，约11.6%的患者可能从KRAS靶向疗法中获益 。这一患者群体接近能够从所有其它FDA批准的靶向疗法中获益的患者总和 ，这也显示了靶向KRAS对改善患者结局的重大影响,这让一经深陷不可成药“魔咒”的KRAS靶点跃变为新药开发“顶流” 。
国产KRAS抑制剂突围赛大幕拉开
但放眼全球 ，目前仅有2款KRAS抑制剂上市 ，划分是安进的Lumakras和Mirati的Adagrasib ，而中国尚无一款KRAS抑制剂获批上市 。2022年8月 ，安进宣布 ，Lumakras在治疗携带KRASG 12C突变的经治NSCLC患者的Ⅲ期临床试验中抵达主要终点 。与标准化疗相比 ，该药能够显著改善患者的无进展生存期（PFS） 。
随着Lumakras的获批 ，海内外药企的研发热情再次被点燃 ，KRAS G12C也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一 �；乜春Ｄ谑谐� ，KRAS抑制剂领域的竞争亦不可谓不猛烈 。据不完全统计 ，目前海内已有十余款KRAS抑制剂正在开发 ，信达的GFH925、罗氏的RG6330、再鼎的Adagrasib、诺华的JDQ443均已处于临床Ⅲ期阶段 ，紧随其后的则有苏州信诺维、益方生物、江苏豪森、勤浩医药、加科思等企业 。
除信达/W88优德官网的GFH925外 ，另有2款产品也已经获得了CDE的突破性疗法：2022年6月 ，CDE拟将益方生物的D-1553片纳入突破性治疗；2022年12月 ，加科思的JAB-21822获得突破性治疗药物认定 ，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者 。
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型 ，高效且口服的KRAS G12C抑制剂 。在2022年美国肿瘤研究协会年会上 ，益方生物首次宣布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据 。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心I期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好 ，没有任何剂量限制性毒性 。在21例可评估的患者中 ，视察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率 ，抵达了85.7%的疾病控制率 。在剂量水平低至每天300mg时已视察到肿瘤缓解 。
在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者 ，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的研究剖析中包括了59例患者 ，其中52例为可评估患者 ，肿瘤客观缓解率抵达40.4% ，疾病控制率高达90.4% 。这些患者均为晚期或转移性癌症患者 ，大大都已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗 。数据显示 ，在PR2D（600mg/BID ，BID为一日两次）剂量下 ，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率抵达40.6% ，疾病控制率为84.4% 。宁静性方面 ，D-1553耐受性良好 ，未抵达剂量限制性毒性 。
据悉 ，目今D-1553已在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验 ，目前进展顺利 。并于2021年1月获得CDE批准开展 I/II 期临床试验 。
而加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获突破性治疗药物认定 ，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者 。据了解 ，此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和宁静特性 。临床前研究数据标明 ，JAB-21822可单独使用 ，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤 ，同时在KRAS G12C抑制剂治疗爆发耐药后 ，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题 。
在2022年ASCO大会上 ，加科思宣布JAB-21822的Ⅰ期临床数据 ，数据显示 ，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者 。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者共32例 ， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32） ，疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32） 。在400mg/d及800mg/d的剂量组中 ， 客观缓解率为66.7%（8/12） ，疾病控制率为100%（12/12） 。
别的 ，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT） ，400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40） 。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中 ，JAB-21822有良好的耐受性 ，并且具有显著有效性 。别的 ，据悉JAB-21822的II期要害性临床试验已于2022年9月5日在中国获批 。试验完成后 ，JAB-21822将提交新药上市申请 。
作为靶向治疗中的“钉子户” ，近40年来 ，险些所有靶向药都在KRAS的面前折戟 。如今在科学家们的不绝地努力之下 ，KRAS这座堡垒终于“破防” ，除了已上市的两款药物 ，另有多款新药已在临床研究阶段取得了早期乐成 ，不难想见 ，未来或将有更多KRAS靶向药不绝涌现 ，为患者带来更大的生存获益 。
