解析科学界已知的卵白结构需要多久？已往的谜底是：30万年 。
上世纪60年代至今，科学家已解析凌驾18万个卵白质三维结构；但目前人类已知的卵白序列凌驾一亿，要实现终极解析目标，还需要恒久不懈的努力 。近日，AlphaFold2数据库一举宣布凌驾35万种卵白结构数据，并有望在数月内预测所有已知的卵白分子结构 。
且不说AI卵白结构预测的有效性和完整性，结构生物学另有哪些硬核研究的突破空间？关于工业界而言，又如何结合坚实的研发平台和前沿的科技手段，基于靶卵白结构解析和药物-靶点动态构效剖析推进新药开发？在SDDA第27期论坛上，来自学术界和工业界的专家探讨了基础研究与跨界科技的生长与融合偏向 。
探索GPCR网络玄妙，透视最大药靶家族
GPCR（G protein-coupled receptors，G卵白偶联受体）卵白家族，是科学家最为关注的药靶宝藏之一 。凌驾800种 GPCR卵白功效影响着心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、癌症等多种疾病的爆发生长 。迄今约40%的上市药物皆以该家族受体为靶点，但目前仍有数百种GPCR卵白是新药开发的空白地带 。
庞大的GPCR家族蕴藏着哪些玄妙？在论坛中，来自上�？萍即笱У牧踔窘芙淌谖魅颂傅骄劢褂诟昧煊蚴嗄甑难芯咳现骸笆粲谀ぢ寻椎腉PCR由于表达量低、构象庞大多变，其纯化事情和全结构解析挑战巨大 。”而研究GPCR更具挑战的，是理解其多种功效状态的调控机制以及下游的双向“阴阳”通路：GPCR可以体现为失活、类激活、全激活等多种功效状态；被称作七次跨膜受体的GPCR，既可以激活G卵白信号通路（目今仍是主流研究偏向），也可以结合Arrestin卵白并引发GPCR脱敏、内化、复敏、细胞增殖和基因转录 。
“经过多年基础研究，人们逐渐揭开了GPCR调控和信号转导的神秘面纱 。通太过析差别功效状态的三维结构、构象变革、配体结合位点和相应生物物理特性，不但可以支持新药研发人员设计古板的激动剂、拮抗剂、反向激动剂等正构药物；也将为科学界提供新思路，开发选择性更好的别构药物、Arrestin卵白偏向性药物（biased ligand），以及可同时作用于正位和变构位点的多价配体（dualsteric/multivalent ligand） 。”
刘教授体现，目前AI系统可基于人类已知技术进行深度学习和盘算，使卵白质分子的三维结构预测精度前进了一大步，但目前还缺乏与药物研发密切相关的氨基酸侧链、配体与卵白分子相互作用的要害信息 。“如果AI系统要实现对上述特性以及卵白质动态性质的全面预测，可能需要利用量子盘算机的分子动力学工具，从第一性原理角度考察差别功效状态的GPCR属性，我们期待未来看到AI+量子盘算科技的生长新偏向 。”
聚焦动态构效剖析，参透药理机制难点
作为业界领先的结构生物学平台卖力人，佰翱得总经理吴家权博士在演讲中体现，面对全球工业界猛烈的竞争花样，海内企业在产品线立项时不绝向源头立异探索，并在靶点、机制、制剂层面泛起不少立异亮点，而基于靶点结构和生物机理研究的药物开发仍是新药研发的起点和主流偏向 。
佰翱得近期通过药物-靶点构效关系剖析，乐成诠释了一款抗新冠病毒临床新药的药理机制 。吴家权博士体现：“至今靶向新冠病毒的特异性药物仍然缺位，原本用于治疗埃博拉病毒的瑞德西韦（Remdesivir）和治疗流感的法匹拉韦（Favipiravir），已在全球不少地区用于应对疫情 。我们针对境外客户开发的一种RdRP（RNA-dependent RNA polymerase, RNA依赖式RNA聚合酶）抑制剂，在60天内完成其机理研究，并通过解析RdRP和小分子药物的冷冻电镜结构，发明该药物分子不但可以共价修饰RNA底物，还可以结合其它位点抑制RdRP卵白NSP8的激活办法，从而抑制下游RNA复制信号通路启动 。该药物靶向新冠病毒的高选择性有望凌驾瑞德西韦、法匹拉韦数倍 。”
刘志杰教授团队在研究大麻素受体（cannabinoid receptor，CB）结构的同时，也在动态构效层面剖析了该家族卵白与多种有成药潜力小分子的复合物 。大麻中的致幻成份——四氢大麻酚（THC）主要作用于人体内源性大麻素受体CB1、CB2，两者的多种配体（激动剂、拮抗剂）可用于治疗疼痛、炎症、神经退行性疾病、肥胖症以及肝纤维化等疾病 。
其中，CB1为中枢神经系统漫衍最为广泛的GPCR卵白之一，与基于THC开发的多种激动剂小分子结合后，会爆发剧烈的构象变革，且两个氨基酸位点会爆发协同构象变革（twin toggle switch） 。“由此我们从分子水平解释了THC为何致瘾性较弱 。另外一个有趣的发明，是CB1、CB2与拮抗剂划分结合后构象反差很大；CB1与激活剂结合、CB2与拮抗剂及激动剂结合的三类复合物结构高度相似 。两种大麻素受体的结构研究，将对它们在中枢神经系统和免疫系统中划分发挥的功效研究、以及未来相关新药开发提供重要参考 。”
古板研究携手AI科技，推动新药开发进步
近期AlphaFold2针对人类和多种模式动物、细胞的静态卵白三维结构做出了精准预测，有科学家认为该结果是人类基因组测序完成之后的又一重大生命科学突破 。刘志杰教授体现：“目前AI数据库预测的是卵白在稳定、低能量状态下的三维结构，药物开发则需要重点研究激活态、高能量状态下的卵白结构和属性，并以此为起点解析原子水平的卵白-卵白相互作用、卵白-配体复合物结构 �；笛暗慕峁赜谖颐堑幕⊙芯坑兄匾慰技壑�，我们未来还需要探索更多的卵白-配体动态构效关系以及卵白潜在成药结合位点信息 。“
在基础科学之外，从盘算机辅助药物设计、DNA编码化合物库到数字化临床运营解决计划等层面，盘算科学与生物医药的跨界研究已经广泛应用于新药开发 。吴家权博士体现：“佰翱得从基因组研究到卵白质3D结构，建立了卵白质表达、纯化、剖析的一站式平台，结合经典结构生物学以及盘算机科学并形成了有特色的‘千靶万苗’库、靶点+苗头化合物构效关系数据包，我们希望结合古板研究和前沿科技，通过精准共晶结构性研究探索靶卵白与药物分子的动态构效关系，从源头立异赋能全球新药研发 。”
SDDA执行主席、W88优德官网医药董事长吕强博士体现：“近期监管机构公布的新政，肯定了机制立异的重要性 。我们相信更多的有识之士，会从基础科学突破中探索原创的靶点、机制和药物分子设计，而机制立异的源头即是顶尖学术界机构和各学科的领军学者 。近期AI系统对卵白质结构预测的进步，使卵白质结构研究成为生物学经典而热门的领域，期待科学家们能够从该领域的硬核结果中获得更多灵感，推动新药开发、造福全球患者 。”
