自2015年，首个CDK抑制剂获批上市后，CDK家族抑制剂俘获了大宗研究者的研究热情，尤其是在2020年突破50亿美元大关后，更是让研究者看到了其巨大的市场潜力，研究规模已不再局限于细胞周期历程，进一步扩展到其下游相关的转录环节，CDK9抑制剂便获得了深入的开发，且最高阶段已进入惠临床II期。
1. CDK9加入的主要信号通路
细胞周期卵白依赖性激酶（CDK），是一类丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，卖力调控细胞的增殖、剖析、DNA修复和凋亡。
人类基因组编码20种差别的CDKs和15种细胞周期卵白cyclin，其中CDK7/cyclinH，CDK8/cyclinC，CDK9/cyclinT和CDK11/cyclinL在mRNA转录调控中起要害作用。
CDK9是正性转录延长因子P-TEFb中的催化亚甲基，当负性转录延长因子（NELF、N-TEFs）加入细胞转录的负性调理，正性P-TEFb被招募至NELF和N-TEFs抑制转录延长的体系中，使负性转录延长因子脱离，从而使转录得以继续。
故，通过抑制CDK9，继而阻断P-TEFb对RNAPoly-IIC末端区域的磷酸化，使得转录被抑制，从而可以导致肿瘤细胞凋亡。
2. CDK9的靶点结构特点
最初发明的CDK9，分子量约为42kDa，因此命名为CDK942；2003年又鉴定出CDK9的另一亚型，是从同一基因的另一种启动子转录而来，在氨基末端有特另外117个氨基酸残基，分子量较CDK942重13kDa，故命名为CDK955；两者均可与任何T1，T2a，T2b和K细胞周期卵白形成复合物，从而爆发8种差别的异二聚体。
CDK9三级结构显示出典范的卵白激酶折叠，与CDK2的三级结构很是类似，CDK9的酶活性依赖于位于活化区域中的苏氨酸残基（Thr186）的磷酸化。
进一步研究发明，相比细胞周期性CDKs（尤其是CDK2），CDK9卵白结构中与选择性抑制有关的残基均相对较��；将CDK9与CDK2的ATP结合区域的空腔结构进行比较发明，在配体进入空腔的“入口”处，CDK2的相关残基Lys89形成了比CDK9的相关残基Gly112更大的空间阻碍，并且形成静电阻碍，这位药物的发明提供了结构基础。
3. CDK9抑制剂的开发
CDK9抑制剂的开发，大大都候选抑制剂都是非选择性的，代表性的化合物主要有：Palbociclib、Flavopiridol、Roscovitine、Roniciclib、Ribociclib等；而科研使用频率最高的为Flavopiridol，但选择性差，副作用大，机理未知等因素限制了其进一步的开发。
目今，已进入惠临床阶段的选择性CDK9抑制剂主要有AZD-4573、KB-130742、GFH-009、VIP-152等；其他在研选择性抑制剂另有DRB、CAN508、FIT-039、LDC000067、sns-032、ly2857785等。
? AZD-4573
开发公司为阿斯利康（获Probiodrug许可），静脉注射使用，临床用于治疗癌症，适应症主要包括血液系统恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等，同时还在开展炎症方面的临床试验。
2017年10月，开展一项针对血液系统恶性肿瘤患者的I期试验，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、Richter综合征、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病。
2020年11月，启动了一项针对晚期血液系统恶性肿瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的I/II期试验；2021年6月，该药物被列为阿斯利康的弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的II期开发。
? KB-130742
开发公司为Kronos Bio，一种口服生物利用度较好的CDK9抑制剂，用于复发或难治性实体瘤、MYC扩增/过表达软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤的治疗。
2020年12月，美国FDA批准了该品种的IND申请；一项开放标签研究分两个阶段进行：剂量递增和扩大。剂量递增阶段是评估KB-0742的宁静性、药代动力学(PK)和药效学(PD)特征，并建立具有可接受宁静性特征的药理活性剂量实时间表；2021年2月，在实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤患者中启动了I期试验。
? GFH-009
开发公司为GenFleet Therapeutics，一种选择性CDK9抑制剂，静脉注射，用于实体瘤和血液癌症的潜在静脉治疗，包括急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和淋巴瘤。
2020年10月，在中国申请了IND；2020年12月，获得了复发性/难治性血液系统恶性肿瘤的默示试验批准；2021年4月，在中国启动I期试验；2021年5月，美国启动血液系统恶性肿瘤I期试验
? VIP-152
开发公司为Vincerx Pharma，一种PTEFb1和CDK9抑制剂，用于治疗癌症，包括实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病，同时还在研究该药物用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病、Richter综合征、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、母细胞套细胞淋巴瘤、卵巢癌、三阴性乳腺癌、去势对抗性神经内排泄前列腺癌。
2016年2月，在实体瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中启动了I期试验；2016年6月，在晚期血液系统恶性肿瘤患者中启动了I期试验；2020年3月，实体瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤的I期试验正在进行；2021年4月，进行AML的I期试验。2021年6月，在第57届ASCO虚拟年会上宣布了部分数据，凭据药效生物标记物剖析，所有患者的MYC、PCNA和MCL-1 mRNA在多个时间点均显着降低。
4. 小结
CDK9抑制剂的开发，已成为业界关于CDK家族抑制剂扩展外延最重要的靶点之一。药物分子方面，目前是以小分子化学药物为主；适应症方面，目前关于实体瘤和血液癌症整体还处于探索阶段，并未形成极具针对性的瘤种偏向；除上述进入惠临床阶段的品种外，海内已有部分公司在研且部分品种拿到了临床批件，但尚未形成拥堵的研究赛道。总体而言，关于该靶点的开发状态，并结合海内关于立异药的临床要求，值得探索跟进！
