近日 ，据CDE官网显示 ，信达生物的KRAS G12C抑制剂GFH925片拟纳入突破性治疗品种 ，用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。
GFH925是由W88优德官网医药自主研发的、拥有自主知识产权的高效口服新分子实体化合物 ，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 卵白突变体半胱氨酸残基 ，来抑制KRAS卵白活化 ，进而阻遏下游信号传导通路 ，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞 ，抵达抗肿瘤效果。
2021年9月 ，信达生物与W88优德官网医药告竣相助 ，以总额3.12亿美元的金额获得了GFH925的大中华区权益和全球权益的选择权。去年12月 ，GFH925被CDE纳入突破性治疗品种 ，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC患者。
在I期临床研究中 ，开端数据显示 ，在标准治疗不耐受的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中 ，NSCLC分组的61例患者中 ，客观缓解率（ORR）为50.9% ，疾病控制率（DCR）为92.7%；结直肠癌组（N=5）和胰腺癌组（N=1）则划分有3例和1例患者缓解。
突破“不可成药”魔咒 ，KRAS靶点成为药企角逐工具
KRAS是被发明的首批癌基因中的一种 ，属于RAS基因家族 ，编码的是一种小型GTPase膜结合卵白 ，在细胞生长调理的信号转导中起主要作用。研究发明 ，KRAS基因作为细胞内信号通路下游区的信号传导卵白 ，能结合GDP/GTP。当KRAS通报信号时 ，即与GTP分子结合进入激活状态；当GTP转化为GDP时 ，KRAS卵白便会进入失活状态 ，停止信号通报。
如果KRAS基因爆发突变 ，那么其编码的KRAS卵白将会处在“开启”状态 ，使细胞不受控制地增殖生长 ，并激活下游信号通路 ，如MAPK、PI3K、Ral-GEFs等多条与细胞生存、增殖及细胞因子释放相关的重要通路 ，增进肿瘤细胞的增殖和迁移。
自从四十年前发明KRAS肿瘤基因以来 ，研究者们投入了大宗精力来寻找作用于这个有价值的靶点的药物。不过遗憾的是 ，KRAS一直被认为是难以成药靶标 ，一方面在于KRAS与底物GTP的结协力很是强 ，亲和系数抵达皮摩尔浓度级 ，导致直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以研发；另一方面 ，KRAS卵白外貌缺少理想的小分子结合口袋 ，难以设计出高亲和力的变构抑制剂。
直到2013年Nature上首次宣布KRAS G12C的小分子共价靶向战略 ，针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发明 ，纵然在肿瘤细胞当中 ，KRAS卵白也会通过结合GTP、GDP两种分子 ，在激活和失活两种状态之间切换。由于KRAS和GTP结合很是紧密 ，因此直接抑制结合GTP、处于激活状态的KRAS卵白很是困难；不过当KRAS G12C卵白和GDP结适时 ，处于失活状态的KRAS卵白就袒露了一个药物可以结合的位点 ，如果趁着这个时机使用靶向药 ，就有希望把KRAS卵白锁死在“失活状态” ，从而阻断依赖该卵白的信号通路和癌细胞生存能力。
基于这一研发思路 ，2021年5月 ，基于开放标签I/II期临床试验CodeBreaK100提供的36%总缓解率、81%疾病控制率、10个月中位缓解连续时间等结果 ，FDA加速批准安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotorasib ，AM510）获批上市 ，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。Lumakras成为首款获批上市的KRAS抑制剂 ，突破了KRAS“不可成药”魔咒。
2022年12月 ，Mirati Therapeutics公司开发的Krazati（Adagrasib ，MRTX849）获FDA批准上市 ，用于治疗转移性NSCLC患者 ，成为第二款获FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂。
随着Lumakras的获批 ，KRAS G12C也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。
海内KRAS抑制剂研发花样
聚焦海内市场 ，目前已有十余款KRAS抑制剂正在开发中 ，除了信达的GFH925外 ，另有益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。
益方生物的D-1553是一款新型、高效KRAS G12C抑制剂 ，其通过共价结合 ，不可逆地抑制KRAS G12C ，使之处于无活性的GDP结合状态。在临床前研究中 ，D-1553显示出强大的肿瘤生长抑制作用。
在一项单臂、多中心I/II期临床试验中 ，结果显示 ，在74例可评估疗效的KRAS G12C突变的NSCLC患者中 ，30例患者为部分缓解（PR） ，38例为疾病稳定（SD） ，确认的ORR为40.5%（95% Cl: 29.3–52.6） ，DCR为91.9%（95% Cl: 83.2–97.0）。在接受RP2D（600 mg BID）剂量的62例可评估患者中也视察到了类似的疗效 ，ORR和DCR划分为38.7%和90.3%。
别的 ，D-1553还展现了治疗NSCLC脑转移患者的潜力 ，结果显示 ，在6例基线稳定的脑转移患者中 ，ORR和DCR划分为17%和100%。
加科思的JAB-21822是一种强效的、不可逆KRAS G12C抑制剂 ，其通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上 ，使KRAS G12C锁定在非活化状态 ，从而阻断KRAS依赖的信号转导。
在2022年ASCO大会上 ，加科思宣布的I期临床数据显示 ，在32例疗效可评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者中 ，ORR为56.3%（18/32） ，DCR为90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的剂量组中 ，ORR为66.7%（8/12） ，DCR为100%（12/12）。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中 ，JAB-21822有良好的耐受性 ，并且具有显著有效性。
可以看到 ，海内药企关于KRAS抑制剂的开发跟进较为迅速 ，同时竞争也较为猛烈 ，那么关于后续想要弯道超车的药企来说 ，另有哪些突围偏向呢 ？
KRAS抑制剂的未来研发偏向：开发KRAS G12D抑制剂
KRAS不但有G12C突变 ，也有G12D ，G12V突变等 ，研究显示 ，全球45%的结直肠癌和胰腺癌患者及17%的NSCLC患者均携带KRAS G12D突变。因此 ，靶向KRAS G12D的药物保存巨大市场空间。
MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂。体外模型中 ，MRTX1133显示了高效抑制活性和强大的抗肿瘤作用。在多种胰腺癌细胞移植模型中 ，MRTX1133不但具备有效的单药活性 ，也体现出潜在的联适用药趋势。
开发通用型KRAS抑制剂（pan-KRAS）
pan-KRAS抑制剂主要通过与SOS卵白结合 ，使SOS卵白不可发挥催化KRAS与GTP结合的作用 ，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变 ，进而使KRAS处于失活状态。
BI 1701963是勃林格殷格翰（BI）研发的一款pan-KRAS抑制剂 ，通过与SOS1结合来抑制KRAS活性。在非临床研究中 ，BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响�；谒赝纷瓒献饔靡约盎ゲ沟淖饔没� ，该组合增强了抗肿瘤活性 ，使KRAS基因突变型肿瘤得以控制。在2021年ESMO大会上 ，披露的临床最大耐受剂量为800 mg ，在31例携带KRAS突变的实体瘤患者中疾病稳定长达18周。
PROTAC技术靶向降解KRAS突变卵白
卵白水解靶向嵌合体（PROTAC）作为一种有前景的药物类型受到KRAS研发人员关注。其可一端与靶卵白结合 ，另一端与E3泛素连接酶结合 ，进而标记、识别并降解靶卵白。
代表性结果是PROTAC技术先驱CraigM.Crews教授课题组开发的PROTAC分子LC-2。研究显示 ，LC-2中的Adagrasib片段与KRAS G12C共价结合后 ，能招募E3泛素连接酶卵白 ，进而降解KRAS G12C突变体 ，抑制MAPK信号通路。该研究标明PROTAC介导的降解是衰减肿瘤细胞中致癌KRAS水平和下游信号的一种可行战略。
目今海内KRAS抑制剂研发主要还集中在KRAS G12C突变。随着Mirati公司的KRAS G12D抑制剂MRTX1133以及BI公司pan-KRAS抑制剂BI1701963更多临床数据的披露 ，在未来 ，KRAS G12D突变选择性抑制剂以及pan-KRAS抑制剂将会吸引更多人的关注。别的 ，随着肿瘤疫苗的兴起 ，靶向KRAS突变的mRNA疫苗也进入临床研究阶段� ？梢运� ，经过数十年的探索 ，在KRAS研发领域 ，众多公司结构了差别的研发战略 ，KRAS抑制剂的开发正在迎来爆发期。
