立异药研发的实质是满足中国乃至全球未满足的临床需求。关于新药研发而言，最要害的第一步就是“立项”。
尽管W88优德官网医药的历史不算太悠久，但这家由一群“老将”建立、致力于“全球新”的新药企业，在“破壳”之际便树立了比较清晰的研究导向，使得产品的开发历程少走了些许弯路。2019年8月1日，W88优德官网医药正式启动在研产品GFH018的I期临床试验，这是一款基于TGF-β受体家族TGF-βR1靶点的小分子激酶抑制剂。
医药魔方近日采访了W88优德官网医药首创团队，并聆听了他们选择TGF-βR1靶点作为首个攻关项目背后的考量标准。
1.立项不是“拍脑袋”，找准治疗的要害靶点
W88优德官网医药是一家免疫机制驱动型的立异药企业，主攻两大类疾病，一个是目前备受业内追捧的肿瘤，另一个则是自身免疫性疾病。在肿瘤领域，PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是各人耳熟能详的靶点。在如今竞争日渐猛烈的情况中，“后起之秀”想在存量市场分得一份羹，难度显然不低。 也有人认为，尽管PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗方面取得巨大乐成，但总体上照旧有约60~70%病人的肿瘤对PD1抗体治疗没有应答。最新的研究证实，除PD-1/PD-L1信号通路之外，肿瘤特异性T细胞激活还需要其它信号通路的加入。
TGF-βR1这个靶点即是W88优德官网医药的切入点之一。W88优德官网医药董事长吕强博士预计，可能在不久的将来，以PD-1抗体为代表的“免疫检查点抑制剂”会成为越来越多肿瘤适应症的一线治疗手段，而TGF-βR1恰恰是针对这类药物应答率低的肿瘤，或其治疗爆发耐药的病人群体，具有广泛的潜在市场空间。 “GFH018有潜力成为一款真正的‘全球新’，因为全球尚无针对该靶点的药物获批上市”。吕强对这款药物的立异性似乎胸有成竹，“我们做全球新的目标很明确，要么成为中国同类中的前3家；要么与外洋同类产品差别不凌驾3年。”
在W88优德官网医药首席执行官（CEO）兰炯博士看来，GFH018的立项不是“拍脑袋”的。该产品的立项既是基于对TGF-β通路的机制、分子筛选的理解，也是团队在IO热之后对项目及信息捕获的理性认知。
这是因为在肿瘤治疗中，TGF-βR1属于TGF-β超家族一组新近发明的调理细胞生长和剖析的靶点，在差别的情况下划分发挥着肿瘤抑制和肿瘤增进的作用。
“一方面，TGF-β在晚期肿瘤中高表达，加入调理肿瘤的EMT，在肿瘤浸润、转移中发挥着重要作用；另一方面，TGF-β能通过影响肿瘤的微情况来增进或抑制肿瘤的生长和转移。”W88优德官网医药首席科学官（CSO）郑彪博士略有所思，“这些都标明TGF-β是一个潜在的肿瘤治疗靶点。” “作为TGF-β超家族的一份子，GFH018的靶点TGF-βR1在TGF-β的信号传导途径中起着要害的作用，在癌症治疗和抗组织纤维化历程中，并被看作是医治这些疾病的要害靶点。”郑彪继续说道。
并且，在8月17日上海举办的关于TGF-β的一场学术研讨会上，国家特聘专家、浙江大学生命学院冯新华院长也体现了同样的看法。
2.靶点研究在曲折前进，W88优德官网团队“提前卡位”
众所周知，新药研究是“九死一生”的博弈。同样地，在TGF-β通路相关的药物研发中，并非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000万美元开发一款TGF-β抑制剂，但双方在2018年取消了这项相助。事实上，这是由于靶向TGF-β通路的药物开发差别于合成其它分子，如何最大限度地降低与靶点相关的毒性是其中难点之一。
做立异药的魅力好比“山重水复疑无路，柳暗花明又一村。”今年2月，GSK与默克签署了一项总额高达37亿英镑的相助协议，相助开发一种能同时靶向PD-L1和TGF-β通路的双功效融合卵白免疫疗法M7824。6月初，默沙东宣布将以7.73亿美元收购Tilos Therapeutics，旨在获得后者基于TGF-β通路的在研抗体产品。
显然，M7824是默克在免疫检查点抑制剂进行的“差别化”结构。其PD-L1抑制剂avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1，默克在此领域已经失去了先发优势，继续深耕该靶点前景不明，倒不如选择另一个与它协同的靶点。而GSK一经退出肿瘤项目，这次与默克相助，则是希望借此重振旗鼓，重返肿瘤领域�；痪浠八�，GSK在押注TGF-β通路。
从TGF-β受体（好比TGF-βR1）着手开发抑制TGF-β功效的药物则是另一个偏向。时至今日，礼来制药研发的galunisertib是全球进展最快的TGF-βR1项目，目前处在全球II期临床阶段。
Kerry Blanchard博士是前礼来中国研发卖力人，曾加入了galuniertib的深度开发并卖力此项目的转化医学。在同一场研讨会上，他向与会者分享了这个试验药物的早期开发经历并指出：“TGF-βR1抑制剂这样的分子，其最终的成药性不是靠MTD（最大耐受剂量）来驱动其功效。相反有证据标明，当下游SMAD的磷酸化抵达30%以上时就足以驱动免疫功效的变革。因此，开展这类机制的药物开发需要全新的思路，尤其在病人筛选方面以及药物作用于患者时的功效检测方面，需要花大力气。”
在海内立异药企业里，目前有关该靶点进入临床试验的同类项目仅有2个，一个是璎黎药业YL-13027，另一个即是W88优德官网医药的GFH018。
“我们立项时，M7824还没怎么成气候。”吕强告诉记者，“做立异药，卡位很重要，我们从建立伊始就决定要做TGF-βR1靶点，W88优德官网针对该靶点的第一个项目是GF-101, 厥后确认了临床前候选化合物GFH018。”
赵蓉博士是GFH018临床试验卖力人。据她介绍，GFH018在体外测定和体内动物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功效，某些肿瘤模型的起效剂量远低于galunisertib。这些临床前研究使GFH018成为一种新型TGF-βR1抑制剂，有望作为简单疗法或晚期实体肿瘤联合治疗的一个组成部分。早期研究数据已经以海报形式在AACR2019上刊发（见Poster No.4098）。
值得一提的是，受益于CDE的临床试验默许制度革新，W88优德官网医药今年2月向CDE递交GFH018临床试验申请，申请各环节均一次性通过，并于8月1日在上海东方医院召开临床I期启动会，由中国临床肿瘤学会理事长李进教授担当PI。
3.创业是一道“拼盘”，拼的是“差别化”
《品德经》云：“治大国，若烹小鲜。”曾先后在美国惠氏、诺华制药任高级研发主管，划分领导过全球项目开发与平台运营的吕强认为，创业的要领论，不过如此。 “做一家立异药公司，好比做一道拼盘。首先需要树立自己的目标；其次是知道自己能做的和不可做的，再就是正确的时间找对的人，做的事情；最后你比其他人上菜快，味道更好，就有市场……”吕强形象比喻道。
吕强于2008年回国先后就任药明康德副总裁，扬子江药业集团首席科学官（兼任上海海雁公司总经理）、誉衡药业首席科学官及基石药业高级运营副总裁。他在誉衡和基石期间，领导团队先后划离开发了PD-1和PD-L1抗体药物，目前划分在临床II、III期。 和业内许多科学家一样，吕强也经常思索，众多的PD-1/PD-L1究竟该如何生存，找到自己的出路呢？拼价格战、拼存量市场显然皆不是“最优解”。
“从技术上讲，TGF-β是个不错的通路；从商业角度说，我们提前卡位， 找到一个方法，作为PD-1/PD-L1差别化战略的一个工具。因为我一经对第N个PD-1产品的痛点感同身受，就是如何进行差别化？”吕强解释道。“默克M7824作为PD-L1产品的差别化定位取得了开端乐成。这既启示了我们未来的战略考虑，也给予了我们对该靶点更大的信心”。
如果说在海雁的经历是吕强与兰炯的首次伙伴创业，W88优德官网医药则是他们二人怀有配合理念再次出发。“主要就是信念和情怀，怀着必须做一个原立异药的理念走到了一起。”兰炯增补道。 郑彪的经历与吕强和兰炯有所差别，他是那种典范的科学家性格，加入W88优德官网医药之前，他主要是在跨国药企（GSK、强生等）从事研究及立项事情，并曾在美国德州贝勒医学院病理及免疫系担当终生教授。
如今郑彪主要卖力W88优德官网医药的整个产品战略，把关整体研发管线并主导新治疗领域的开拓。他笑言，作为首席科学官，做实验是他的乐趣之一，因此也经常与实验室的小同伴“打成一片”，指导具体项目的一些细节事情，好比生物学方面的评判与机理研究。
尽管W88优德官网医药目前仅有1个产品进入临床阶段，但其管线上的另外6个项目都是聚焦国际上尚未经过临床有效性验证（Proof of Concept，即POC）的靶点，具有较早的前瞻性。 而在郑彪看来，免疫学是临床医学的基础与龙头学科，免疫机理则是整个产品线的焦点与抓手，“我们的战略是主攻免疫。”有鉴于此，W88优德官网医药的第一波研发项目以调理肿瘤微情况为切入点；第二梯队项目为针对肿瘤成熟靶点家族新亚型的新药研发；第三类项目为针对机理成熟免疫靶点的新药研发，包括新型小分子药物及生物大分子药物。
外行看热闹，内行看门道。每一家企业都有自己奇特的生存方法。可是要成为一家伟大的企业，必须既要有一个雄伟的目标，同时也得有务实接地气的做法�；痪浠八�，不但仅是科学家，还需要有商业的视野。W88优德官网医药的团队组合，显然是做到了高度互补性。
谈及未来，吕强很坚定，“虽然我们建立时间不长，但偏向很明确——聚焦有市场前景的立异药，成为一家全球新的国际化药企。”
