第六届国际RAS靶向疗法开发峰会于本周（9月24-26日）在美国波士顿召开 ，来自全球RAS赛道的跨国企业和Biotech专家、以及关注赛道新药开发的学者和投资人齐聚峰会。W88优德官网治理层作为中国深耕RAS赛道的新药企业代表 ，受邀加入了峰会的主题圆桌讨论“泛RAS抑制剂是否直击精准治疗未来？探索更多立异单药及联合疗法” ，并宣布了聚焦W88优德官网一线非小细胞肺癌联合疗法KROCUS研究的专题演讲。
选择性抑制剂VS泛RAS抑制剂：孰能直击未来？
今年 ，全球规模内又有两款KRAS G12C抑制剂相关疗法获批上市 ，包括氟泽雷塞（fulzerasib）单药治疗二线及以上非小细胞肺癌（NSCLC）患者、以及Adagrasib联合西妥昔单抗治疗经治的结直肠癌（CRC）患者；而在G12C抑制剂之外 ，G12D、G12V等选择性抑制剂以及泛KRAS/RAS抑制剂也不绝取得早期开发和临床研究的进展。在此配景下 ，此次峰会正式集会首日主题即为“泛RAS疗法大生长：力克肿瘤突变异质性、表型多样性”；在首日的主题论坛中 ，W88优德官网董事长吕强博士与来自诺华、安进、Frontiers Medicines的研发专家配合加入讨论泛RAS抑制剂的进展、与选择性抑制剂的比较剖析以及潜在的联用计划前景。
KRAS为最主要的RAS卵白亚型 ，KRAS G12C则是业界最早靶向、并乐成开发上市新药的RAS靶点；针对在KRAS突变中占比凌驾G12C的G12D、G12V突变 ，全球也已有多款相关的小分子、核酸疗法、细胞疗法进入临床研究。同时泛RAS/KRAS抑制剂也在拓展一经不可成药靶点的新偏向 ，靶向活化（ON）或失活（OFF）状态RAS/KRAS卵白的泛抑制剂开发正齐头并进。目前W88优德官网RAS疗法矩阵也已笼罩差别突变型选择性抑制剂、泛RAS抑制剂系列产品开发 ，药物类型包括小分子、非降解型分子胶和接纳立异协同机制打造的新型抗体偶联药物。
W88优德官网临床阶段口服KRAS G12D 抑制剂靶向占比最高的KRAS突变型 ，可同时抑制活化/失活（ON/OFF）状态卵白；接纳奇特三复合物机制的panRAS(on)分子胶系列产品也已进入临床申报阶段 ，相较于其他同类靶向药 ，临床前研究显示W88优德官网panRAS(on)系列分子可在更低口服剂量下实现肿瘤退缩。别的 ，W88优德官网新型ADC平台FAScon瞄准RAS通路上下游协同机制 ，以靶向药类型的有效载荷结合治疗型抗体构建新型ADC ，有望提升药效及宁静性/耐受性 ，目前FAScon平台已初具规模并有产品进入临床申报阶段。
迈向一线：氟泽雷塞开发的连续立异之路
W88优德官网首席医学官汪裕博士在专题演讲“迈向一线：氟泽雷塞开发的连续立异之路”中介绍了氟泽雷塞单药及联合疗法的开发历程。氟泽雷塞立项六年后单药疗法在中国获批；作为海内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂 ，该产品在临床前研究中完成上百个动物实验 ，已显示优秀的口服生物利用度和高活性、高特异性。在单药疗法的临床研究中显示了良好的药代动力学性质 ，单药治疗二线及以上NSCLC的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）均优于此前已上市G12C抑制剂；单药治疗后线CRC的ORR及PFS均优于同类单药疗法、且接近同类靶向药及EGFR单抗的联合疗法。
在一线联合疗法的设计历程中 ，W88优德官网对RAS上下游通路进行了深入的协同机制研究和动物模型验证 ，最终选择西妥昔单抗（已上市EGFR单抗）作为联用分子：KRAS+EGFR双靶点计划有望延缓耐药 ，而不含免疫疗法、化疗的一线计划可制止潜在的毒性叠加 ，更为患者后线免疫治疗留下空间；别的 ，KRAS G12C抑制剂、EGFR单抗联用计划在后线CRC临床研究中已验证了治疗G12C突变患者的疗效和宁静性。KROCUS研究的II期开端数据在今年ASCO年会进入突破性研究摘要和口头报告：在33例可评估患者中ORR为81.8%、疾病控制率为100%、总体宁静性/耐受性良好；别的针对KRAS G12C合并STK11、KEAP1等基因共突变患者 ，开端数据提示该联合疗法可实现和治疗STK11、KEAP1等基因野生型患者相当的疗效 ，在这个层面显示了KROCUS计划优于免疫疗法的治疗潜力。
从2013年至今 ，RAS抑制剂开发以基础研究的突破为起点、已形成百花齐放的花样 ，多款上市疗法改写了一经不可成药靶点的命运。未来如何连续提升RAS靶向药的疗效、并将疗法从后线推向前线 ，既是迫切的未满足临床需求、也是新药研发者的重要课题。目前全球已有多个在研、上市KRAS G12C抑制剂进入单药或联合疗法的一线NSCLC治疗临床研究 ，期待在免疫疗法、化疗之外开疆拓土。W88优德官网基于管线中首个上市产品氟泽雷塞 ，已积累了一体化原创的RAS抑制剂分子设计、工艺开发、临床设计和生产质控能力 ，未来公司希望以更大的资源投入和试验规模尽快将KROCUS研究推进至注册性临床阶段 ，为患者带来潜在的全新治疗选择。
