随着KRAS靶向治疗逐渐获得市场关注，围绕靶点通路的转化医学研究，对临床研究中的生物标记物探索、耐药机制剖析至关重要。如何通过临床样天职析，寻找更为精准的生物标记物、并扩大潜在的获益人群？如何扩大KRAS抑制剂适应症规模，并使后线疗法不绝推向一线？如何在KRAS通路上下游纷纭的卵白网络中，寻找其他靶点并探索差别靶向药物的联用空间？未来KRAS抑制剂开发又如何塑造更多优化的靶向疗法？
近日，中外肺癌研究领域的知名医学专家以及来自W88优德官网医药、相助同伴默克的专业人士，围绕KRAS抑制剂在肺癌靶向治疗中的转化医学研究，在W88优德官网位于上海张江药谷的研发中心展开了一场深度学术探讨。
KRAS通路纵深：解码分子机制及药物联用空间
作为最常见的致癌基因突变之一，KRAS突变会导致KRAS卵白与GTP连续结合并激活下游PI3K-AKT-mTOR、RAF-MEK-ERK等通路。全球知名的肺癌领域专家Rafael Rosell教授基于多年立异药试验经验及相关转化医学研究剖析，介绍了SHOC2-MRAS-PP1C、AQP5等KRAS通路的重要组成部分，以及与它们相关的非小细胞肺癌（NSCLC）潜在靶向疗法研究偏向� ；谔逋馐笛椤⒒颊哐熘拔鲆约芭趟慊Ｄ獾囊┪锕剐�，Rosell教授对KRAS通路网络中的卵白进行了深入研究，开端发明EGFR、MET、SHOC2、V-ATPase等抑制剂有望与KRAS抑制剂爆发协同效应。
针对KRAS突变型肿瘤的高异质性，同济大学医学院肿瘤所所长周彩存教授体现，分子层面的信号通路、共突变网络，以及肿瘤微情况的免疫细胞功效变革，都会影响靶向药疗效。“一方面要不绝在早期实验、临床试验的数据中，寻找新靶点并探索新机制，为爆发耐药的后线患者带来更多生存希望 ；另一方面也可以聚焦研究相对成熟的肺癌靶点、并挖掘其联用潜力，好比探索小分子/ADC/双抗类EGFR、VEGF等靶向药与KRAS抑制剂的联用空间。”
复旦大学隶属中山医院胡洁教授则对KRAS抑制剂在肺癌临床研究中的进展进行了回首。FDA在去年ASCO宣布了涵盖1400余名患者的一线NSCLC治疗汇总，对KRAS野生、突变型以及差别PD-L1表达状态人群的疗效进行了全面比照。同时，结合其他KRAS抑制剂的大型临床研究数据，胡教授体现：“PD-L1表达情况以及TP53、STK11、KEAP1等共突变基因或将引发KRAS抑制剂固有耐药 ；而EGFR、FGFR、RAF等基因的突变、扩增、融合，以及KRAS卵白二次突变，开端视察到可导致患者对KRAS抑制剂爆发耐药。”
开拓外洋一线NSCLC联合疗法 KROCUS多中心试验启航
面对癌细胞不绝爆发的免疫逃逸和耐药突变，联合疗法成为抗肿瘤立异疗法的重要偏向之一。Rosell教授结合临床研究与盘算机模拟预测潜在的联合疗法偏向，发明EGFR配体对KRAS网络中MRAS-SHOC2-PP1C通路的激活效应，以及KRAS G12C抑制剂联合西妥昔单抗对此通路的逆转效应。目前，W88优德官网主导的一线非小细胞肺癌KROCUS 试验（W88优德官网在研KRAS G12C抑制剂GFH925、默克的西妥昔单抗联合疗法试验）已在欧洲开启。Rosell教授作为主要研究者，介绍了这项欧洲多中心Ib/II期试验首例患者的积极进展：“患者在三个给药周期后已抵达部分缓解（肿瘤缩小近40%），治疗期间不良事件为1-2级、且大都症状已缓解或消失。”
谈到这项联合疗法试验的设计理念，W88优德官网医药首席医学官汪裕博士首先剖析了分子层面的联用机制：EGFR卵白与配体结合后会启动下游KRAS-RAF-MAPK通路，EFGR、KRAS抑制剂联用保存协同的生物学基础。目前，GFH925由W88优德官网相助同伴信达生物（信达研发代号IBI351）在中国开发的单药疗法，已获得CDE两项突破性疗法认定。西妥昔单抗则已获批上市治疗结直肠癌，它与其他KRAS抑制剂联用治疗结直肠癌也已进入临床试验。“KROCUS试验计划由W88优德官网自主设计，我们有信心通过GFH925、西妥昔单抗联用，爆发更佳的大、小分子协同优势。别的，W88优德官网与默克、信达相助，更进一步、将适应症拓展至NSCLC，以遵从科学认知的立异计划将联合疗法推向一线。”
西妥昔单抗是全球首款上市的EGFR单抗类药物，已在上百个国家/地区获批治疗KRAS野生型、转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。默克中国肿瘤事业部卖力人袁泽之先生、默克亚太区外部立异卖力人方明博士体现：“与KRAS抑制剂联用治疗结直肠癌，使西妥昔单抗的适用人群从KRAS野生型拓展至KRAS突变型 ；而W88优德官网设计的差别化联用计划正是默克期待已久的实验，有望扩大潜在的获益人群。别的，默克也希望通过这项欧洲多中心研究，结合各方优势和资源、以及真实的病患需求，发明更多全新的生物标记物，推动未来更多适应症和联合疗法的探索。”
多方携手聚焦转化医学 更多立异疗法在路上
KROCUS试验是Rosell教授首次与中国立异药企业相助开展的临床研究。他体现靶向疗法在近十年内才有了较快生长，中国的靶向药开发以及立异临床试验都有了突破式增长，也希望全球监管层和临床研究中心不绝学习并理解更多联合疗法的机制与研究前景。“很兴奋能够加入这项全新一线疗法的临床研究。近年来中国经济建设、基础研究、立异药开发的结果亮眼，W88优德官网的一体化研发也泛起了连续开发立异疗法的潜力，希望能与W88优德官网这样茁壮生长的biotech携手推进KRAS抑制剂的探索。”
周彩存教授以数代EGFR抑制剂的进化历程为例，体现正是转化医学研究中的耐药机制发明推动了肺癌精准治疗的生长。他关注到在今年AACR口头报告中，基于信达在中国开展的I期临床研究 (NCT05005234) 的开端结果，显示GFH925单药RP2D推荐剂量（600 mg BID）治疗NSCLC的中位数无进展生存期（mPFS) 凌驾8个月，优于其他同类上市药物。“希望未来KRAS G12C抑制剂研究泛起更佳的mPFS数据，更希望相关转化医学研究也能推动KRAS抑制剂疗法不绝优化。肺癌人群基数很大，每一个常见、稀有的基因突变都是研究突破的机缘和窗口，也期待未来在其他KRAS突变型、pan-KRAS抑制剂开发领域降生更多优秀疗法。”
W88优德官网医药董事长吕强博士谢谢中外优秀专家加入讨论，也谢谢Rosell教授与默克对KROCUS试验的支持和认可。“W88优德官网的一体化研发体厦魅正是以疾病生物学机理和临床转化医学为焦点，同时立足自身体系、积极利用前沿科技并与业界领先同伴配合打造立异疗法� ；诶殖煽12C抑制剂的经验和优势，我们已开启更多成药性和生物利用度优越的KRAS突变型新药管线。期待携手工业界各领域专家，为市场、患者带来更多突破和惊喜。”
关于KROCUS试验和GFH925
W88优德官网医药于2023年2月获得欧洲药品治理局（EMA）许可，开启GFH925、西妥昔单抗联合疗法的欧洲多中心试验（GFH925X0201），将主要评估该联合计划在一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中的宁静性/耐受性、疗效及药代动力学特征。
GFH925通过共价不可逆修饰KRAS G12C卵白突变体半胱氨酸残基，抑制该卵白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS卵白活化水平 ；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了GFH925关于该突变位点的高选择性抑制效力。别的，GFH925抑制KRAS卵白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，抵达抗肿瘤效果。
2021年9月，W88优德官网医药和信达生物告竣战略相助，信达生物作为独家相助同伴获得GFH925在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
GFH925已于2023年1月、5月被CDE两次纳入突破性治疗品种，划分拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者和至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌患者。GFH925单药疗法治疗非小细胞肺癌的最新数据入选2023年AACR口头报告，其中RP2D推荐剂量（600 mg BID）组mPFS为8.2个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）划分抵达66.7%和96.7%。
